L'affaticamento combinato, la debolezza, la diarrea e la perdita di peso possono essere causati da una varietà di condizioni, in particolare malattie infettive, sindromi infiammatorie, condizioni croniche di diarrea o malattie ereditarie, secondo la Merck Manuale. Le cause più comuni sono infettive, che possono essere batteriche, virali o parassitarie. Il secondo gruppo più comune sono le condizioni infiammatorie che potrebbero avere una componente genetica, ma non sono necessariamente considerate malattie ereditarie. Le più rare sono le condizioni puramente genetiche, alcune delle quali possono verificarsi in bambini molto piccoli e sono correlate alle mutazioni del sistema immunitario del corpo elencate dalla Immune Deficiency Foundation.
Le infezioni che causano questo quartetto di sintomi generalmente ricadono nell'intervallo batterico o parassitario, ma secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, virus come il Nilo occidentale e l'epatite virale sono ben documentati come cause di stanchezza, debolezza, diarrea e perdita di peso. L'influenza potrebbe essere aggregata con queste altre sindromi virali, ma il sintomo di diarrea si verifica più spesso nei bambini e meno probabile negli adulti, secondo i Centers for Disease Control. Le infezioni batteriche che provocano questi sintomi vanno dalle infezioni da Campylobacter e Salmonella a Micoplasma che in genere causa la polmonite. Nei paesi del terzo mondo o in aree colpite da calamità naturali, il tifo e il colera producono comunemente questi sintomi. Le condizioni parassitarie includono la malaria cryptosporidium e una varietà di vermi intestinali tra cui tenia e nematodi, elencati dal Medical Center dell'Università del Maryland.
Due delle principali cause infiammatorie di affaticamento, diarrea, debolezza e perdita di peso involontaria sono generalizzati dai Crohn